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山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司招標(biāo)公告
【規(guī) 格】0.3g（按C15H18N4O4S計算）
【包 裝】低硼硅玻璃管制注射劑瓶+注射用無菌粉末用溴化丁基膠塞。1瓶/盒。
【單 位】瓶
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20140120
【藥品名稱】
通用名稱：注射用比阿培南
英文名稱：Biapenem for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Bi’apeinan
【成 份】
本品主要成份為比阿培南。
其化學(xué)名稱為：（-）-6-[[（4R,5S,6S）-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓內(nèi)鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C15H18N4O4S
分子量：350.40
【性 狀】本品為白色至微黃色結(jié)晶性粉末。
【規(guī) 格】0.3g（按C15H18N4O4S計算）
【不良反應(yīng)】
1、本品臨床試驗時觀察到的不良反應(yīng)和增加藥效時的不良反應(yīng)概況
在報告的本制劑2348例不良反應(yīng)中，64例（2.7%）的不良反應(yīng)得到確認(rèn)。其主要表現(xiàn)為發(fā)疹(1.0%)、痢疾(包含軟便)（0.7%)等。另外，臨床檢驗結(jié)果異常的2287例中，304例(13.3%)中522件得到確認(rèn)，其主要表現(xiàn)為ALT升高144例、AST升高93例，嗜酸性粒細(xì)胞增多77例等。
2、本品上市后截止2011年12月的不良反應(yīng)概況
在上市后使用結(jié)果調(diào)查1700例中，發(fā)現(xiàn)208例（12.2%）發(fā)生了不良反應(yīng)（包括臨床檢查值異常），其主要表現(xiàn)為肝功能損傷77件（4.5%）、ALT升高45件（2.6%）、AST升高40件（2.4%）、ALP升高13件（0.8%）、LDH升高12件（0.7%）等。
3、本品嚴(yán)重不良反應(yīng)
1）休克(不足0.1％)、過敏癥狀(頻率不詳)
由于會出現(xiàn)休克、過敏癥狀等，在給藥時需注意觀察。如出現(xiàn)不適感、口內(nèi)異常感、喘息、眩暈、便意、耳鳴、發(fā)汗等；應(yīng)中止給藥，采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
2）間質(zhì)性肺炎(0.1～5％以下)
由于會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，在給藥時需注意觀察。如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、工作時氣喘或呼吸困難等，應(yīng)盡快進(jìn)行胸部X光檢查。當(dāng)懷疑為間質(zhì)性肺炎時，應(yīng)中止給藥，采取給予副腎上腺皮質(zhì)激素等應(yīng)急措施。
另外，有碳青霉烯類引起PIE癥候群出現(xiàn)的報告。
3）伴有痢疾、血便的偽膜性大腸炎等重度大腸炎（頻率不詳）
由于會出現(xiàn)伴有痢疾、血便等重度大腸炎（偽膜性大腸炎等），給藥時應(yīng)注意觀察。出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
4）痙攣、意識障礙(頻率不詳)
由于會出現(xiàn)痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)癥狀，給藥時應(yīng)注意觀察。出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。特別是容易出現(xiàn)腎功能障礙和中樞神經(jīng)障礙的患者，給藥時應(yīng)特別注意。
5）伴有AST、ALT、γ-GTP、ALP顯著升高的肝功能障礙、黃疸（0.1～5%以下）
由于有伴隨AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、AL-P顯著升高的肝功能障礙、黃疸的出現(xiàn)，需定期進(jìn)行檢查和觀察。出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
6）急性腎衰竭等嚴(yán)重腎功能障礙 (0.1%以下)
由于有急性腎衰竭等嚴(yán)重腎功能障礙的出現(xiàn)，需定期進(jìn)行檢查和觀察。出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
7）粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少癥、白血球減少、血小板減少（全部頻率不詳）
由于有無顆粒球癥、全血細(xì)胞減少癥、白血球減少、血小板減少的出現(xiàn)，需定期進(jìn)行檢查和觀察。出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
4、同類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)
1）皮膚粘膜眼癥候群(Stevens-Johnson癥候群)、中毒性表皮壞死癥(Lyell癥候群)
其它的碳青霉烯類抗生素有可能導(dǎo)致皮膚粘膜眼癥候群（Stevens-Johnson癥候群）、中毒性表皮壞死癥 (Lyell癥候群)，給藥時需注意觀察。如出現(xiàn)發(fā)熱、紅斑、瘙癢感、眼充血、口內(nèi)炎等異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
2）溶血性貧血
其它的碳青霉烯類抗生素有可能導(dǎo)致溶血性貧血，給藥時需注意觀察。如出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
3）血栓性靜脈炎
其它的碳青霉烯類抗生素有可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎，給藥時需注意觀察。如出現(xiàn)異常時應(yīng)立即中止給藥，采取相應(yīng)的措施。
4）PIE綜合征
其它的碳青霉烯類抗生素會引起PIE綜合征，因此需充分進(jìn)行觀察。如發(fā)生異常時停止給藥，施以適當(dāng)?shù)奶幹么胧?/p>
5)暴發(fā)性肝功能衰竭
其它的碳青霉烯類抗生素會引起暴發(fā)性肝功能衰竭，因此需充分進(jìn)行觀察。如發(fā)生異常時停止給藥，施以適當(dāng)?shù)奶幹么胧?/p>
5、本品其他不良反應(yīng)
本品尚可見下述不良反應(yīng)，需要根據(jù)癥狀和體征采取相應(yīng)的措施。
注（2）：如出現(xiàn)癥狀，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>
注（3）：應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)癥狀，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>
【禁 忌】
1、對本品成分既往有休克史者禁用；
2、正在服用丙戊酸、丙戊酸鈉類藥物的患者禁用 (有可能導(dǎo)致癲癇的再次發(fā)作)。
3、對本品成分既往有過敏史者禁用。
【注意事項】
1、以下患者慎重給藥
1）對碳青霉烯類、青霉素類及頭孢菌素類抗生素藥物有過敏史的患者；
2）本人或直系親屬有易發(fā)支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等過敏體質(zhì)的患者；
3）嚴(yán)重腎功能不全的患者（容易引起痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙）；
4）進(jìn)食困難或正接受非口服營養(yǎng)劑的患者、全身狀態(tài)惡化的患者（可能引起維生素K缺乏癥狀）；
5）有癲癇史或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙患者慎用（容易引起痙攣，意識障礙等中樞神經(jīng)障礙）；
6）心臟、循環(huán)系統(tǒng)障礙的患者（存在引起循環(huán)血量增多，增加心臟負(fù)擔(dān)，使癥狀加重的隱患）；
7）腎功能障礙的患者（水分、氯化鈉的過量可能會引起癥狀惡化）。
2、重點注意事項
對于本品導(dǎo)致的休克、過敏反應(yīng)等沒有可預(yù)知的方法，所以使用前應(yīng)首先執(zhí)行以下措施；
1）使用前應(yīng)充分了解患者既往史，務(wù)必確認(rèn)是否有抗生素藥物過敏史；
2）在藥物使用時，必須備有對于產(chǎn)生休克等癥狀處理的急救措施；
3）藥物開始使用至結(jié)束，要讓患者保持安靜狀態(tài)，密切觀察，特別是開始使用階段。
3、對于臨床檢查結(jié)果的影響
1）除尿潛血反應(yīng)外，應(yīng)注意在應(yīng)用班氏試劑、斐林試劑以及試紙法檢測尿糖時可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。
2）應(yīng)注意直接庫姆斯試驗有時呈現(xiàn)陽性結(jié)果。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1、本品妊娠期間給藥的安全性尚未確定。對于妊娠或有妊娠可能性的婦女，應(yīng)該在判定治療的獲益大于危險的情況下，才可以使用本品。
2、不推薦哺乳期婦女使用本品。如必須使用本品，則應(yīng)停止哺乳。動物實驗（大鼠）結(jié)果表明，本品可進(jìn)入乳汁中。
【兒童用藥】
本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒或兒童的安全性尚未確定。
【老年用藥】
1、應(yīng)在密切觀察下慎重給藥，關(guān)注劑量和用藥間隔，并應(yīng)注意觀察患者的狀態(tài)。
2、老年患者多數(shù)生理功能低下，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。
3、老年患者易出現(xiàn)由維生素K缺乏引起的出血傾向。
【藥物相互作用】
本品與丙戊酸、丙戊酸鈉等合用時，可降低丙戊酸血藥濃度，可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。因此本品禁與丙戊酸、丙戊酸鈉類藥物合用。
【藥物過量】
未見有關(guān)本品人體過量使用的報道。如發(fā)現(xiàn)患者過量使用本品，可采用常規(guī)的監(jiān)護(hù)及對癥治療。
【藥理毒理】
藥理作用
比阿培南為碳青霉烯類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性。比阿培南對人腎脫氫肽酶-I(DHP-I)穩(wěn)定，可單獨給藥而不需與DHP-I抑制劑合用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：大鼠和犬連續(xù)3個月靜脈注射比阿培南，主要毒性反應(yīng)為糞便異常，出現(xiàn)稀便、水樣便、粘液便等。大鼠靜脈注射比阿培南600mg/kg/d，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)輕度濁腫；脾臟和盲腸腫大，但未見病理學(xué)改變。
遺傳毒性：比阿培南的細(xì)菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期靜脈注射300mg/kg/d，出現(xiàn)攝食量減少、體重下降等毒性反應(yīng)，但對其生育力未見影響。妊娠大鼠器官形成期靜脈注射比阿培南300mg/kg/d，導(dǎo)致F1代胎仔體重降低，但對胎仔沒有致死效應(yīng)和致畸作用。圍產(chǎn)期毒性試驗中，100mg/kg/d及以上劑量組的F1代雌鼠在6周齡檢查時見陰道張開延遲；但在10周齡時，未見生殖功能有異常變化。比阿培南對F2代胎仔和仔鼠均無明顯影響。
【藥代動力學(xué)】
文獻(xiàn)報道的本品藥代動力學(xué)情況如下：
1、血藥濃度
圖1所示為健康成人(5例)在單次靜脈滴注比阿培南，滴注時間為60分鐘，劑量分別為150mg、300mg及600mg時血漿中的藥物濃度，呈劑量依賴性。重復(fù)滴注給藥時體內(nèi)動態(tài)與單劑量靜滴給藥大致相同，未發(fā)現(xiàn)有蓄積性。
多次靜脈滴注時，藥代學(xué)與單次基本相同，沒有發(fā)現(xiàn)蓄積性。
圖1健康成人單次靜脈滴注后的血藥濃度（參照表1）
表1 健康成人單次靜脈注射比阿培南的藥代動力學(xué)參數(shù)（Mean±SD,n=5）
2、體內(nèi)分布
健康成人30分鐘或60分鐘單次靜脈滴注比阿培南300mg，盆腔液中藥物最高濃度為9.6μg/ml。用藥6小時后痰液中濃度為0.1～2.5μg/g。
3、代謝
健康成人(5例)在單次靜脈滴注150mg、300mg及600mg比阿培南，或300mg、600mg多次靜脈滴注后，血漿中均未檢出代謝物。在尿液中有9.7～23.4%作為代謝物被排出，且代謝物無抑菌活性。
4、排泄
健康成人(5例)在60分鐘單次靜脈靜注150mg、300mg及600mg比阿培南后，0～2小時平均尿中藥物濃度分別為325.5、584.8及1105.1μg/ml，給藥8～12小時后尿中藥物濃度分別為2.4、4.7及21.4μg/ml，且0～12小時比阿培南累積尿中排泄率分別為62.1％、63.4％及64.0％。
5、腎功能損傷患者給藥后的血藥濃度
1）腎功能損傷患者(3例)60分鐘單次靜脈滴注300mg比阿培南時，隨著腎功能的下降，比阿培南半衰期延長。
（表2及圖2）
表2 腎功能損傷患者藥代學(xué)參數(shù)
圖2 腎功能損傷患者單次靜脈滴注后的血漿濃度
2）肌酐清除率約為50mL/min的中度腎功能損傷患者（3例）1日2次，連續(xù)7日共14次靜脈滴比阿培南，滴注時間30分鐘，在血漿及尿液中沒有發(fā)現(xiàn)藥物蓄積。
3）必須進(jìn)行血液透析的腎功能損傷患者（5例），在非透析時，經(jīng)60分鐘靜脈滴注300mg比阿培南，結(jié)果表明本品半衰期延長。
表3 血液透析患者單次靜脈滴注后的血漿濃度（Mean±SD,n=5）
【貯 藏】密封，在陰涼（不超過20℃）干燥處保存。
【包 裝】低硼硅玻璃管制注射劑瓶+注射用無菌粉末用溴化丁基膠塞。1瓶/盒。
【有 效 期】24個月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH04172014
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20140120
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
生產(chǎn)企業(yè)：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899 8481991
傳真號碼：0539-8481900
售后服務(wù)：0539-8242699
網(wǎng) 址：m.jinhongshan.com
對本品敏感的菌屬（種）有：葡萄球菌屬、鏈球菌屬（包括肺炎球菌）、腸球菌屬（屎腸球菌除外）、莫拉菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭菌屬等。
本品適用于治療由敏感細(xì)菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎和盆腔炎。
1、劑量與給藥方法
通常，成人每日0.6g，分2次靜脈滴注，每次滴注30～60分鐘。
可根據(jù)患者年齡、病情程度適當(dāng)增減給藥劑量，但每日最大劑量不得超過1.2g。
2、配制方法及用藥時注意
使用時，每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。注射用水溶液必須是等張溶液。
本品僅供靜脈滴注給藥。
本品用生理鹽水溶解后應(yīng)盡快使用。室溫條件下，本品溶解后應(yīng)在6小時內(nèi)靜脈滴注完畢。冷藏條件（8℃），本品應(yīng)在24小時內(nèi)靜脈滴注完畢。
另外，與含有L-半胱氨酸及L-胱氨酸的氨基酸制劑配合時，比阿培南的滴定度會降低，所以不宜配合。
在使用本制劑時，為減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證比阿培南及其他抗菌藥物的有效性，比阿培南只用于治療已證明或高度懷疑由敏感細(xì)菌引起的感染，并且選用最必要的治療持續(xù)時間。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時，應(yīng)考慮細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗的結(jié)果。如果沒有這些試驗的數(shù)據(jù)做參考，則應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和病原菌敏感性進(jìn)行經(jīng)驗性治療。
在治療前應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗以分離并鑒定感染病原菌，確定其對比阿培南的敏感性。在獲得以上檢驗結(jié)果之前可以先使用比阿培南進(jìn)行治療，得到檢驗結(jié)果之后再選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>
重度腎功能障礙患者，在減少給藥劑量與延長給藥間隔的同時，尚應(yīng)在用藥期間密切觀察患者狀態(tài)。
血液透析患者最好每日1次給藥。
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