山東羅欣藥業集團股份有限公司招標公告
【規 格】（1）30mg（2）60mg（3）120mg
【包 裝】鋁塑包裝；20片/板/盒、12片×2板/盒。
【單 位】片
【批準文號】（1）30mg國藥準字H20080807
（2）60mg國藥準字H20080808
（3）120mg國藥準字H20080809
【藥品名稱】
通用名稱：那格列奈分散片
英文名稱：Nateglinide Dispersible Tablets
漢語拼音：Nagelienai Fensan Pian
【成 份】本品主要成份為那格列奈。
化學名稱：N-(反式-4-異丙基環己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸。
化學結構式：
分子式：C19H27NO3
分子量：317.43
【性 狀】
本品為白色或類白色片。
【規 格】（1）30mg（2）60mg（3）120mg
【不良反應】
1、低血糖 與其它抗糖尿病藥物一樣，服用那格列奈后，可觀察到低血糖的癥狀。這些癥狀包括出汗、發抖、頭暈、食欲增加、心悸、惡心、疲勞和無力。這些癥狀一般較輕且較易處理，如需要可進食碳水化合物。臨床研究報告顯示出現低血糖癥狀，且證實血糖降低（血糖<3.3mmol/L）的患者比例為2.4%～7.69%。
2、肝功能 極少患者出現肝酶增高，其程度較輕且為一過性，很少導致停藥。
3、過敏 極少有皮疹、瘙癢和蕁麻疹等過敏反應的報道。
4、其它反應 臨床試驗發現的其它不良事件，包括胃腸道反應（腹痛、消化不良、腹瀉）、頭痛以及糖尿病人群可能同時伴發的一些臨床癥狀（如呼吸道感染）等在那格列奈治療組與安慰劑治療組中發生的比例相似。
【禁 忌】
那格列奈在下列患者中禁用：
1．對藥物的活性成份或任何賦形劑過敏。
2．1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病）。
3．糖尿病酮癥酸中毒。
【注意事項】
1、低血糖 本品可以引起低血糖現象，其發生的頻率與糖尿病嚴重程度、血糖控制水平以及病人其他相關情況有關。老年病人、營養不良的病人、伴有腎上腺或垂體功能不全的病人對降糖藥比較敏感，易發生低血糖。劇烈運動、飲酒、腹瀉嘔吐、進食減少或合用其他抗糖尿病藥物時，低血糖的危險性增加。對伴有自主神經病變或合并使用β受體阻滯劑者發生低血糖時難以被認識。那格列奈必須餐前口服，以減少低血糖的危險。病人不準備進食時，不可服用那格列奈。
2、中重度肝功能損害的病人慎用。
3、血糖控制失常 當病人伴有發熱、感染、創傷或手術時血糖可以暫時性升高。此時應使用胰島素代替那格列奈。那格列奈使用一段時期后，可以發生繼發失效或藥效減弱。重癥感染、手術前后或有嚴重外傷的患者慎用。
4、本品具有快速促進胰島素分泌的作用。該作用點與磺酰脲類制劑相同。但本品與磺酰脲類制劑的相加、相乘的臨床效果以及安全性尚未被證實，所以不能與磺酰脲類制劑并用。
5、與其它口服抗糖尿病藥物合用可增加低血糖的危險。
6、應提醒患者駕駛或操縱機器時采取預防措施避免低血糖。
7、應定期監測血糖。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
那格列奈對小鼠和兔無致畸作用。尚無妊娠婦女服用此藥的經驗，因此，無法估計人類妊娠時那格列奈的安全性。與其它口服抗糖尿病藥物一樣，妊娠時不推薦使用那格列奈。
那格列奈口服后可自小鼠乳汁中排出。盡管尚不清楚那格列奈是否能從人乳汁中排出，母乳喂養嬰兒出現低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不應用于哺乳期婦女。
【兒童用藥】
尚未對那格列奈在兒童患者中使用的安全性和有效性進行評價。因此，不推薦兒童使用那格列奈。
【老年用藥】
未觀察到老年患者和普通人群間在藥物安全性和有效性方面有差異，此外年齡不影響那格列奈的藥代動力學特征，因此對于老年患者沒有必要調整劑量。
【藥物相互作用】
體外研究表明那格列奈主要通過細胞色素P450酶CYP2C9（70%）代謝，部分通過CYP3A4（30%）代謝。體外實驗發現其可抑制甲磺丁脲的代謝，據此判斷那格列奈在體內是CYP2C9的潛在抑制劑。體外實驗表明該藥對CYP3A4的代謝反應無抑制作用。總之，這些發現說明，該藥與其它藥物間出現具有臨床意義的藥代動力學方面相互作用的潛在可能性較低。
那格列奈對下列藥物的藥代動力學特征無影響：華法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、雙氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4誘導劑）和地高辛。因此合用時無論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無需調整劑量。同樣，那格列奈與其它口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨床意義的藥代動力學方面的相互作用。
那格列奈與血清蛋白的結合率較高（98%），主要是與白蛋白結合。體外用蛋白結合率高的藥物進行的替換實驗發現它們對那格列奈的蛋白結合無影響。這些藥物是呋塞米、普萘洛爾、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對普萘洛爾、格列苯脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酸水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結合無影響。
內科醫師應考慮一些對糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用：
口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強，這些藥物包括非甾體類抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑。
口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所削弱，這些藥物包括噻嗪類、可的松、甲狀腺制劑和擬交感神經藥。
接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時應嚴密觀察血糖的變化。
【藥物過量】
臨床研究顯示，逐漸增加那格列奈的劑量至每日720毫克共服用7天時患者仍可耐受。無那格列奈過量的臨床試驗經驗。然而，藥物過量可增強降血糖作用，出現低血糖癥狀。對不伴有意識喪失或神經癥狀的低血糖癥狀，均可通過口服葡萄糖、調整藥物劑量或/和進食來治療。出現昏迷、癲癇發作或其它神經癥狀的低血糖反應需靜脈注射葡萄糖來治療。由于那格列奈的蛋白結合率較高，因此透析不是一個將其從血液中清除的有效方法。
【藥理毒理】
藥理作用
那格列奈為氨基酸衍生物，為口服抗糖尿病藥，用于2型糖尿病人的治療。那格列奈的作用依賴于胰島β細胞的功能。那格列奈通過與β細胞膜上的ATP敏感性K+通道受體結合并將其關閉，使細胞去極化，鈣通道開放，鈣內流，從而刺激胰島素的分泌，降低血糖水平。那格列奈促胰島素分泌作用依賴于血液葡萄糖水平，在葡萄糖水平較低時，促胰島素分泌作用減弱。那格列奈有高度的組織選擇性，與心肌和骨骼肌的親和力低。
毒理研究
遺傳毒性：本品Ames實驗、小鼠淋巴瘤試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗均未表現出致突變作用。
生殖毒性：大鼠給藥劑量達600mg/kg時（約為患者餐前口服，每日3次，治療劑量120mg時暴露量的16倍），對生育力無影響。大鼠給藥劑量達1000mg/kg（同上，約為臨床治療時暴露量的60倍）時，未見致畸胎作用。兔給予劑量為500mg/kg時（同上，約為臨床治療暴露量的40倍），對胚胎發育有不利影響，出現膽囊發育不全或小膽囊的發生率增加。目前尚無充分的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，故懷孕期間不應使用本品。那格列奈可通過大鼠乳汁分泌，其在乳汁與血漿中的AUC0-48h的比值為1：4。大鼠給予那格列奈1000mg/kg（同上，約為臨床治療暴露量的60倍），其后代體重較輕。目前尚不知道那格列奈是否在人乳汁中排出，因為很多藥物從人乳汁中排出，因此那格列奈不宜用于哺乳期婦女。
致癌性：SD大鼠、 B6C3F1小鼠連續2年經口給予本品，劑量分別達900mg/kg/日（其AUC暴露量在雄性、雌性動物上分別為人臨床治療劑量下的30和40倍）和400mg/kg/日（其AUC暴露量在雄性、雌性動物上分別為人臨床治療劑量下的10和30倍）時，均未發現致癌性。
【藥代動力學】以下數據根據國外那格列奈片的文獻資料。
1、吸收和生物利用度 餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收，藥物濃度平均峰值通常出現在服藥1小時內。口服的絕對生物利用度約為72%。每日三餐前給2型糖尿病患者那格列奈60～240mg共1周后，那格列奈顯示出線性的藥代動力學特征，AUC和Cmax均如此。并且Tmax不依賴于藥物劑量。
2、分布 依據靜脈給藥數據估計的那格列奈穩態分布容積大約是10升。體外研究表明那格列奈大部分（97～99%）與血漿蛋白結合，主要是血漿白蛋白和少量的α1 酸性糖蛋白。在那格列奈0.1～10μg/ml的測試范圍內其與血漿蛋白結合的能力與藥物濃度無關。
3、代謝 那格列奈在清除前主要通過混合功能氧化酶系代謝。在人主要的代謝產物來自于異丙基側鏈的羥化，羥化或發生于次甲基碳原子或發生于某一甲基基團，其活性分別較那格列奈低5～6和3倍。較少的代謝產物是那格列奈的二醇、異丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量異丙醇代謝產物具有活性，強度與那格列奈相當。細胞色素P450 CYP2C9是那格列奈代謝主要的催化劑，其次是CYP 3A4，這些結論是用人肝微粒體和含單一表達人CYP同工酶的微粒體進行的體外實驗而得出的。
4、排泄 那格列奈及其代謝產物的消除迅速徹底。服藥后6小時內大約75%的14C那格列奈可在尿中回收。大部分（83%）的[14C]那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。大約所服藥物的6～16%以原形在尿中排泄。在健康志愿者和2型糖尿病患者中那格列奈血藥濃度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均為1.5小時。與較短的清除半衰期相一致，那格列奈劑量加倍至240mg每日3次也無明顯蓄積。
5、食物影響 餐后服用那格列奈，其吸收（AUC）程度不受影響。但吸收速度降低，表現為峰濃度（Cmax）降低和血漿達峰時間（Tmax）延遲。因此推薦餐前服用那格列奈。通常餐前1分鐘服用，也可餐前30分鐘內服用。
【貯 藏】遮光，密閉，不超過25℃保存。
【包 裝】鋁塑包裝；20片/板/盒、12片×2板/盒。
【有 效 期】24個月
【執行標準】YBH14242008
【批準文號】（1）30mg國藥準字H20080807
（2）60mg國藥準字H20080808
（3）120mg國藥準字H20080809
【生產企業】
企業名稱：山東羅欣藥業集團股份有限公司
生產地址：山東省臨沂高新技術產業開發區羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899 8481991
傳真號碼：0539-8481990
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本品可以單獨用于經飲食和運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用與二甲雙胍聯合應用，但不能替代二甲雙胍。
那格列奈不適用于對磺脲類降糖藥治療不理想的2型糖尿病病人。
口服。使用時將本品加入適量水中，攪拌使本品分散后服用。通常成年人每次60～120mg，一日三次，餐前1～15分鐘以內服用。建議從小劑量開始，并根據定期的HbAlc或餐后1～2小時血糖檢測結果調整劑量。
肝損害患者的劑量 對輕度至中度肝病患者藥物劑量不需調整。輕度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達到有臨床意義的程度。尚未對嚴重肝病患者服藥情況進行研究，因此嚴重肝病患者應慎用那格列奈。
腎損害患者劑量 腎損害患者無需調整劑量。在中度至嚴重腎功能不全（肌酐清除率15～50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達到具有臨床意義的程度。
