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山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司招標(biāo)公告
【規(guī)格】（1）5mg（2）30mg（3）100mg
【包裝】管制西林瓶；1瓶／盒， 6瓶／盒，10瓶／盒，50瓶／盒
【單位】瓶
【批準(zhǔn)文號(hào)】（1）5mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054300;（2）30mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054301;（1）100mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054302。
【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：注射用亞葉酸鈣
英文名稱(chēng)：Calcium Folinate for Injection
漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Yayesuangai
【成 份】本品主要成份是亞葉酸鈣。
化學(xué)名稱(chēng)：N-[4-[（2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基）甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸鈣鹽五水合物。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C20H21CaN7O7·5H2O
分子量：601.61
本品輔料為：甘露醇、注射用水。
【性 狀】本品為類(lèi)白色至黃色的疏松塊狀物或粉末。
【適 應(yīng) 癥】
1.用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。
2.用于預(yù)防甲氨蝶呤過(guò)量或大劑量治療所引起的嚴(yán)重毒性作用。
3.也可用于葉酸缺乏所引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血的治療。
4.與5-氟尿嘧啶合用，用于治療晚期結(jié)腸、直腸癌。
【規(guī) 格】（1）5mg（2）30mg（3）100mg
【用法用量】
1.葉酸拮抗劑治療后亞葉酸鈣“解救”療法：
根據(jù)甲氨蝶呤的血藥濃度決定亞葉酸鈣的劑量。一般靜脈注射甲氨蝶呤24小時(shí)后，采用本品劑量按體表面積9～15mg/m2，每6～8小時(shí)一次，持續(xù)2日，直至血中甲氨蝶呤濃度在5×10－8mol/L以下。作為乙胺嘧啶或甲氨芐啶等的解毒劑，每次肌注9～15mg，視中毒情況而定。
甲氨蝶呤治療后亞葉酸鈣使用指導(dǎo)劑量：
2.甲氨蝶呤的過(guò)量補(bǔ)救：
當(dāng)不慎超劑量使用甲氨蝶呤時(shí)，應(yīng)盡可能及時(shí)使用亞葉酸鈣進(jìn)行急救；排泄延遲時(shí)，也應(yīng)在甲氨蝶呤使用24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用亞葉酸鈣。一般每6小時(shí)肌注或靜脈注射亞葉酸鈣10mg，直到血中甲氨蝶呤水平低于10-8mol/L（0.01μmol）。出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)（如惡心、嘔吐）時(shí)，亞葉酸鈣可胃腸外給藥，但不可鞘內(nèi)注射。
治療前后每24小時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐和甲氨蝶呤水平。用藥后24小時(shí)血肌酐超過(guò)治療前50%或甲氨蝶呤量大于治療前5×10-6mol/L，或用藥后48小時(shí)甲氨蝶呤量大于治療前9×10-7mol/L，亞葉酸鈣的用量增加到100mg/m2，每3小時(shí)一次靜注，直到甲氨蝶呤水平低于10-8 mol/L。
3.葉酸缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血：一般每天肌注1mg，尚無(wú)證據(jù)證明劑量增加療效會(huì)增加。
4.與氟尿嘧啶聯(lián)用，用于晚期結(jié)、直腸癌（推薦以下兩種聯(lián)合用藥方案）：
1).緩慢靜脈注射200mg/m2本品（不少于3分鐘）后，接著用370mg/m2 5-氟尿嘧啶靜注。
2).靜脈注射20mg/m2本品后，接著用425mg/m2 5-氟尿嘧啶靜注。
每日1次，連續(xù)5日為一療程，間隔4周，用2療程；根據(jù)毒性反應(yīng)的恢復(fù)情況，每隔4-5周可重復(fù)一次，并根據(jù)患者的耐受性調(diào)整5-氟尿嘧啶的劑量，以延長(zhǎng)存活期。
【不良反應(yīng)】很少見(jiàn)，偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹或哮喘等其他過(guò)敏反應(yīng)。
【禁 忌】
1.惡性貧血及維生素B12缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血禁用本品。
2.禁止鞘內(nèi)注射本品。
【注意事項(xiàng)】
1.初次使用本品，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師指導(dǎo)下用藥，并嚴(yán)格按照規(guī)定的劑量及用藥時(shí)間執(zhí)行。
2.因本品含有鈣離子，靜脈注射時(shí)每分鐘不得超過(guò)160mg。
3.本品不可與5－氟尿嘧啶混合輸用，因可能產(chǎn)生沉淀。
4.當(dāng)患者有下列情況者，本品應(yīng)慎用于甲氨蝶呤的“解救”治療：酸性尿（pH<7）、腹水、失水、胃腸道梗阻、胸腔滲液或腎功能障礙。有上述情況時(shí)，甲氨蝶呤毒性較顯著，且不易從體內(nèi)排出，病情急需者，本品劑量要加大或延長(zhǎng)給藥時(shí)間，必要時(shí)可高劑量靜脈給藥。
5.接受大劑量甲氨蝶呤而用本品“解救”者應(yīng)進(jìn)行下列各種實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：（1）治療前觀察肌酐廓清試驗(yàn)；（2）甲氨蝶呤大劑量用藥后每12～24小時(shí)測(cè)定血漿或血清甲氨蝶呤濃度，以調(diào)整本品劑量和應(yīng)用時(shí)間；當(dāng)甲氨蝶呤濃度低于5×10-8mol/L時(shí)，可以停止實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；（3）甲氨蝶呤治療前及以后每24小時(shí)測(cè)定血清肌酐量，用藥后24小時(shí)肌酐量大于治療前50%，提示有嚴(yán)重腎毒性，要慎重處理；（4）甲氨蝶呤用藥前及用藥后每6小時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)尿液酸堿度，要求尿液PH值在7以上，必要時(shí)用碳酸氫鈉和水化治療，在注射當(dāng)天及注射后2日（每日補(bǔ)液量在3000ml/m2）以防腎功能不全；（5）本品與甲氨蝶呤不宜同時(shí)使用，以免影響后者抗葉酸作用，一次大劑量甲氨蝶呤后24～48小時(shí)再啟用本品，劑量應(yīng)要求血漿濃度等于或大于甲氨蝶呤濃度。
6.本品臨床使用本品應(yīng)用現(xiàn)配液，避免光線直接照射及熱接觸。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
盡管動(dòng)物研究未顯示本品有生殖毒性，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)。由于亞葉酸鈣未進(jìn)行適當(dāng)?shù)某浞謱?duì)照的妊娠婦女臨床研究，因此如非確實(shí)必要，本品不應(yīng)在妊娠期使用。
尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁分泌，哺乳婦女應(yīng)慎用本品。
【兒童用藥】
服用抗癲癇藥的兒童應(yīng)慎用本品（見(jiàn)藥物相互作用）。
【老年用藥】
有研究指出，本品與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥時(shí)老年患者和/或身體虛弱者其嚴(yán)重胃腸道毒性的危險(xiǎn)性增大。老年患者慎用本品。
【藥物相互作用】
大量葉酸可能對(duì)抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲癇酮的抗癲癇作用，使某些正在服用抗癲癇藥兒童的癲癇發(fā)作率增加。
動(dòng)物和人的初步研究顯示，全身給藥時(shí)有少量亞葉酸以5-甲基甲氫葉酸的形式進(jìn)入脊髓，使甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥后的通常血藥濃度出現(xiàn)下降。因此高劑量的亞葉酸可能降低甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥的效果。
亞葉酸可能增加氟脲嘧啶的毒性。
本品可同時(shí)與乙胺嘧啶或甲氧芐啶應(yīng)用以預(yù)防后者引起繼發(fā)性巨幼細(xì)胞性貧血。
【藥物過(guò)量】
本品過(guò)量使用可能抵消葉酸拮抗劑的化療效果。
【藥理毒理】
藥理作用：本品是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。
葉酸在小腸細(xì)胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸，然后作為輔酶參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化。甲氨蝶呤可與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白質(zhì)的合成。本品進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，可限制甲氨蝶呤對(duì)正常細(xì)胞的損害程度，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸粘膜的反應(yīng)，但對(duì)已出現(xiàn)的甲氨蝶呤所致神經(jīng)毒性則無(wú)明顯作用。
毒理研究：大鼠和兔的生殖毒性研究顯示，本品在人用劑量的至少50倍時(shí)，未見(jiàn)胚胎毒性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
肌注或靜注后，0.6～0.8小時(shí)達(dá)峰值。T1/2為3.5～6.2小時(shí)，作用持續(xù)3～6小時(shí)，經(jīng)肝作用后代謝成5-甲基四氫葉酸，80%～90%經(jīng)腎排出，小量5%-8%隨糞便排泄。
【貯 藏】 遮光，密閉保存。
【包 裝】 管制西林瓶；1瓶／盒， 6瓶／盒，10瓶／盒，50瓶／盒。
【有 效 期】 24個(gè)月。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國(guó)藥典》2010年版二部
【批準(zhǔn)文號(hào)】（1）5mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054300;（2）30mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054301；
（3）100mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054302。
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱(chēng)：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路
郵政編碼：276017
電話號(hào)碼：0539-8257899 8481991
傳真號(hào)碼：0539-8481990
售后服務(wù)：0539-8242699
網(wǎng) 址：m.jinhongshan.com
1.用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。
2.用于預(yù)防甲氨蝶呤過(guò)量或大劑量治療所引起的嚴(yán)重毒性作用。
3.也可用于葉酸缺乏所引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血的治療。
4.與5-氟尿嘧啶合用，用于治療晚期結(jié)腸、直腸癌。
1.葉酸拮抗劑治療后亞葉酸鈣“解救”療法：
根據(jù)甲氨蝶呤的血藥濃度決定亞葉酸鈣的劑量。一般靜脈注射甲氨蝶呤24小時(shí)后，采用本品劑量按體表面積9～15mg/m2，每6～8小時(shí)一次，持續(xù)2日，直至血中甲氨蝶呤濃度在5×10－8mol/L以下。作為乙胺嘧啶或甲氨芐啶等的解毒劑，每次肌注9～15mg，視中毒情況而定。
甲氨蝶呤治療后亞葉酸鈣使用指導(dǎo)劑量：
2.甲氨蝶呤的過(guò)量補(bǔ)救：
當(dāng)不慎超劑量使用甲氨蝶呤時(shí)，應(yīng)盡可能及時(shí)使用亞葉酸鈣進(jìn)行急救；排泄延遲時(shí)，也應(yīng)在甲氨蝶呤使用24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用亞葉酸鈣。一般每6小時(shí)肌注或靜脈注射亞葉酸鈣10mg，直到血中甲氨蝶呤水平低于10-8mol/L（0.01μmol）。出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)（如惡心、嘔吐）時(shí)，亞葉酸鈣可胃腸外給藥，但不可鞘內(nèi)注射。
治療前后每24小時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐和甲氨蝶呤水平。用藥后24小時(shí)血肌酐超過(guò)治療前50%或甲氨蝶呤量大于治療前5×10-6mol/L，或用藥后48小時(shí)甲氨蝶呤量大于治療前9×10-7mol/L，亞葉酸鈣的用量增加到100mg/m2，每3小時(shí)一次靜注，直到甲氨蝶呤水平低于10-8 mol/L。
3.葉酸缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血：一般每天肌注1mg，尚無(wú)證據(jù)證明劑量增加療效會(huì)增加。
4.與氟尿嘧啶聯(lián)用，用于晚期結(jié)、直腸癌（推薦以下兩種聯(lián)合用藥方案）：
1).緩慢靜脈注射200mg/m2本品（不少于3分鐘）后，接著用370mg/m25-氟尿嘧啶靜注。
2).靜脈注射20mg/m2本品后，接著用425mg/m25-氟尿嘧啶靜注。
每日1次，連續(xù)5日為一療程，間隔4周，用2療程；根據(jù)毒性反應(yīng)的恢復(fù)情況，每隔4-5周可重復(fù)一次，并根據(jù)患者的耐受性調(diào)整5-氟尿嘧啶的劑量，以延長(zhǎng)存活期。
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